کم خونی آپلاستیک

کم خونی آپلاستیک اختلال خونی نادر اما خطرناک است. اگر کسی دچار این بیماری باشد مغز استخوان  به اندازه کافی سلول های خونی جدید را ندارد. علل عبارتند از

در معرض مواد سمی مانند آفت کش ها، آرسنیک، و بنزن
پرتو درمانی و شیمی درمانی برای سرطان
برخی از داروها
عفونت هایی نظیر هپاتیت، ویروس اپستین بار، و یا HIV
اختلالات خود ایمنی
در بسیاری از مردم، علت آن ناشناخته است.

کم خونی آپلاستیک یک بیماری است که حاد و پر سر و صدا شروع می شود و بیمار معمولاً پایان سیتوپنی ( کاهش تولید تمامی رده های سلول های خونی که شامل هموگلوبین زیر 10 ، پلاکت زیر100،000 و شمارش نوتروفیل زیر 1500 می باشد ) و کاهش واضح سلول مادر مغز استخوان است این بیماری را نخستین بار پل ارلیش  (Paul Erlich) در سال 1888 توصیف نمود ، ارلیش متوجه شد که در کالبد شکافی نمونه های مغز استخوان زن جوانی که بر اثر کم خونی شدید و نوتروپی ( کاهش نوتروفیل) فوت کرده بود به شدت هایپوپلاستیک ( کاهش سلول های مغز استخوان ) هستند . در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید حتی در صورتی که سلولهای بافت مغز استخوان فعال بوده و حتی سطح سیتوکین های تحریکی افزایش یافته باشد ، تعداد سلولهای بنیادی چند ظرفیتی مغز استخوان بسیار کمتر از افراد طبیعی است .

کم خونی آپلاستیک بیماری غیر شایعی است و میزان بروز آن یک تا 5 مورد در میلیون است . این بیماری 2 تیپ سنی دارد یکی در افراد جوان 20 تا 25 ساله و یکی هم در افراد مسن (60 تا 65 ساله) دیده می شود . شیوع آن در زن و مرد یکسان است .

میزان بروز آن در کشورهای روبه توسعه ( تایلند ، چین ) 3 برابر کشورهای صنعتی غربی ( اروپا و اسرائیل ) است . این تفاوت را نمی توان براساس تفاوت در دارو و یا تماس با اشعه توجیه کرد .

علت آنمی آپلاستیک

اتیولوژی آنمی آپلاستیک می تواند به 2 دسته تقسیم شود :

1. اکتسابی ( (acquired
2. مادرزادی ( (constitutional

1)علل شناخته شده آنمی آپلاستیک اکتسابی بسیار زیاد است . که شامل موارد زیر است :

• داروها (وابسته به دوز) : داروهای شیمی درمانی ، آنتی بیوتیک ها (کلرامفنیکل ، تری متوپریم ، سولفامتوکسازول) ایدیوسنکراتیک ( بسیاری از موارد آن اثبات نشده است ) : کلرامفنیکل ، کیناکربن ، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ، داروهای ضد تشنج ، سولفانامیدها ، طلا ، سایمتیدین ، پنی سیلامین
• سموم : بنزن و سایر هیدروکربن ها ، حشره کش ها
• عفونت ویروسی : هپاتیت ، ویروس اپشتن مار (EBV) ، ویروس نقص ایمنی انسان  (HIV) و …
• بیماری ایمنی : بیماری پیوند علیه میزبان در نقص ایمنی ، هیپوگاماگلبولینمی ، هموگلوبین اوری شبانه و …
• پرتوتابی
• حاملگی

این عوامل با ایجاد آسیب در DNA مستقیماً به تکثیر و تمایز سلول های بنیادی خون ساز صدمه می زنند . در مقابل درمان هایی نظیر شیمی درمانی سیتوتوکسیک ( به خصوص داروهای آلکیلاز کننده ) یا پرتو درمانی ، تمامی سلول های دارای چرخه رشد سریع را هدف قرار می دهند و اغلب آپلازی قابل برگشت مغز استخوان ایجاد می کنند . به رغم وجود این همه علل اکتسابی ، اکثر موارد آنمی آپلاستیک ، ایدیوپاتیک ( نهان زاد ) هستند .

2)درصد کمی از موارد آنمی آپلاستیک ، در زمینه اختلال های مادرزادی نارسایی مغز استخوان روی می دهد . این اختلال شامل آنمی فانکونی ، سندرم شواخ من و یا موند و دیس کراتوز مادرزادی می باشند .

شایع ترین عامل مادرزادی آنمی آپلاستیک ، آنمی فانکونی است که اتوزومی مغلوب است که  DNAی این افراد به کراسینگ حساس می شود و جهش در ژن افراد دهنده ی پروتئین ترمیم  DNA مسبب این بیماری است .

به نظر می رسد آنمی آپلاستیک اکتسابی و مادرزادی از لحاظ سبب شناسی از طریق نگهداری غیر طبیعی تلومرازد ( آنزیمی است که تلومرهای بلند را حفظ می کند و منجر به توقف رشد می شود و طول عمر سلولی را افزایش یافته می گردد ) به یکدیگر مرتبط اند .

در بیماری دیس کراتوز مادرزاری که یک بیماری اتوزومال غالب است ، جهش هایی در ژن مربوط به کمپلکس تلومراز دارند که آن ها را نسبت به سالخوردگی زودرس و افزایش نارسایی مغز استخوان در زمینه کوتاه شدن سرعت یافته ی تلومر مستعد می سازد .

یک سوم از بیماران آنمی آپلاستیک اکتسابی نیز احتمالاً به علت ترکیبی از عوامل ژنتیکی ، محیطی و اپی ژنتیک و محیطی . تلومرهای کوتاه دارند .

تظاهرات بالینی آنمی آپلاستیک

بیماران دارای کم خونی آپلاستیک اغلب از علائم مربوط به سیتوپی شاکی هستند که شامل ضعف ، خستگی ، تنگی نفس یا تپش قلب به دلیل کم خونی ، خونریزی از لثه ، اپیستاکسی ، تپش یا بوربورانی ناشی از تعداد کم پلاکت و عفونت باکتریایی عود کننده ناشی از کمبود یا ناکارآمدی نوتروفیل ها می باشند .

معاینه جسمانی آنها غالباً طبیعی است به جز در کسانی که دچار آنمی آپلاستیک مادرزادی هستند ممکن است دچار ناهنجاری های گوناگونی شوند .

بیماران دچار آنمی آپلاستیک بیشتر با علامت خونریزی مراجعه می کنند ( به دلیل کاهش پلاکت ) و بیشتر به صورت خونریزی های جلوی مخاطی می آیند و کمتر با علامت عفونت مواجهه می کنند زیرا این بیماری شروع سریعی دارد و در بیمار اجازه نمی دهد که به خاطر کاهش نوتروفیل ها عفونت کنند .

بررسی آزمایشگاهی آنمی آپلاستیک

برای تشخیص این بیماری ، باید نمونه برداری از مغز استخوان انجام شود و کاهش سلول های آن مشاهده شود  (hypocellularity) ، به این ترتیب سایر فرآیند های مغز استخوان رد می شود .

سلولاریته طبیعی مغز استخوان تا سن 70 سالگی 50-30% و پس از آن به زیر 20% می رسد . اما در آنمی آپلاستیک به زیر 20% می رسد (15-5%) و به جای آن چربی زیادی در مغز استخوان انباشته می شود و سلولهای خون ساز آن اگر هیچ نباشد ولی اندک اند و عمدتاً پلاسماسل ها و لنفوسیت های اولیه اند . در مغز استخوان این افراد سلول های اجدادی کمتر از 1 درصد آن ها حالت عادی دارند . سلول های بنیادی به میزان قابل توجهی از لحاظ عملکردی دچار اشکال بوده و توانایی آن ها برای تمایز در آزمایشگاه ، کاهش یافته است .

در بیماران جوان اگر سلول  های کشت داده شده ، نسبت به متیدمایسین یا دیپوکسی بوتان حساسیت نشان داده شده و دچار آسیب کروموزومی شوند ،‌تشخیص آنمی فانکونی قطعی می شود .

در بیماران دچار آنمی آپلاستیک شمار رتیکولوسیت حاکم است و سلول های موجود خون اندک است و گویچه های قرمز ، درشت در گستره ی خون محیطی دیده می شود .

درمان آنمی آپلاستیک

درمان آنمی آپلاستیک بستگی به شدت بیماری دارد . مبتلایان به سیتوپنی خفیف را می توان تحت پیگیری انتظاری قرار داد . اما بیماران مبتلا به آنمی آپلاستیک شدید براساس شمارش سلول های خونی محیطی ( که به صورت شمارش پلاکت کمتر از  ml 20000 شمارش نوتروفیل کمتر از  ml 500 آنمی با شمارش رتیکولوسیت تصحیح شده کمتر از 1% و سلولاریته مغز استخوان 5% تا 10% تعریف می شود ) متوسط بقای متوسط کمی بدون درمان خواهند داشت که بین 12 تا 6 ماه است . از آنجا که اکثر بیماران در اثر عفونت های طاقت فرسا می میرند ، در بیماران دچار نوتروپنی شدید مراقبت حمایتی با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و نیز داروهای ضر ویروسی و ضد قارچی ممکن است ضروری باشد . در بیماران دچار علائم شدید ، تزریق پلاکت و گویچه های قرمز خون مفید است .

رویکرد درمانی فعلی برای آنمی آپلاستیک ، معطوف به جایگزینی سلولهای بنیادی ناقص می باشد که از طریق پیوند سلولهای بنیادی یا کنترل پاسخ های ایمنی افراطی صورت می گیرد . در تمامی بیماران جوان مبتلا به کم خونی شدید آپلاستیک در صورتی که یک دهنده مغز استخوان با  HLA سازگار وجود داشته باشد ، باید پیوند مغز استخوان آلوژنیک صورت بگیرد . این اقدام با هدف بازگشت کارکرد سلول های بنیادی به حد طبیعی انجام می شود و تنها روشی است که ممکن است سبب شفای قطعی شود .

هر چند طول عمر طولانی مدت بیماران کوچکتر از 3 سال که از برادر و خواهر خود پیوند گرفته باشند عالی است . (75 تا 95 درصد ) ، اما عوارض ناشی از پیوند و کنترل عوارض درازمدت ، معضل مداومی است که بیماران با آن روبرو هستند . نتیجه در بیماران بزرگتر از 4 سال یا آن ها که پیوند شده بدون آنکه دهنده ای با HLA مناسب وجود داشته باشد ، مأیوس کننده است .

مکانیسم احتمالی در آپلازی حاصل از  داروها منجر به مرح شدن روش های جدید برای درمان آنمی آپلاستیک در بیماران مسن تر یا بیمارانی که نمی توان برای آنها دهنده ی مناسب یافت ، شده است . درمان با ترکیبی از گلوبولین ضد تیموسیت  یا گلوبین ضد لنفوسیت   همراه با سیکلوسپورین ( مهار کننده اختصاصی    سلولهای  T ) ، امکان برقراری مجدد عملکرد مغز استخوان را در 70-80 درصد بیماران فراهم آورده است و میزان بقای 5 ساله را به 90 درصد رسانده است . عوارض جانبی  ALG , ATG شامل آنافیلاکسی و بیماری سرم حاصل از آنتی ژن های اسبی و خرگوشی موجود در آنتی سرم می باشد که معمولاً خود به خود برطرف می شوند . عود در اغلب بیماران روی می دهد که می توان آن را با  ALG , ATG داروهای جدید سرکوب کننده ایمنی  ، آندروژن ها و داروهای آزمایشی درمان کرد . معمولاً درمان با داروهای سنتی شیمی درمانی مثل سیکلوفسفامید بیش از حد توکسیک می باشد . از آن جا که تولید سیتوکین های درون زاد در بیماران مبتلا به آنمی آپلاستیک بالا است ، استفاده از عوامل رشد مثل  rhG – CST یا اریتروپویتین و یا عوامل سلول های بنیادی مؤثر نخواهد بود . با این حال در بیماران مقاوم به درمان تجویز طولانی مدت ترکیبات سیتوکین تا حدودی در حفظ تعداد سلول های خونی مؤثر می باشد . بیمارانی که پس از درمان اولیه ، زنده باقی می مانند در معرض خطر اختلالاتی همچون میلودیسپلازی ، لوسمی و هموگلوبینوری حمله ای شبانه  PNH قرار دارند . ارتباط بین این اختلالات کلونالی با پاتوژنز آنمی آپلاستیک مشخص نیست .